五月二十日，敵第十三師團進駐到了全福沖與漁洋關附近一線，同時，敵第三師團，也已經完成了在茶園寺附近的集結。第三十九師團在長江北岸宜昌東南的云池附近集結；野地支隊也集結在了宜昌。日軍各師團集結后迅速進行作戰準備。

五月二十一日，鬼子開始了大規模的進攻。

當天早晨，日軍第十三師團主力經界牌、城墻口向漁洋關推進，與把守此關的九十四軍第一二一師相遇，雙方激烈攻防，互有傷亡。

同時，在漁洋河下游，日軍第三師團也從茶園寺出發，對王家畈展開了進攻，這里是偏巖陣地的前哨。日軍第三師團是十一軍里的主力，從這次戰役的東線的安鄉、南縣作戰，到公安、松滋作戰，都是由這一部搶先發起。不久，王家畈便被攻陷，第三師團三千余人轉兵向北，會同枝江過來的一部日軍，分兩路向國軍八十六軍第六十七師之黃家鋪、響水洞、麒麟山陣地進行夾擊。國軍與敵激戰三個多小時后，師主力轉向長陽磨市，一部向峰山附近轉進，敵尾隨而至，雙方再一次在磨市對陣，死傷無數。

二十一日夜，敵人集結于長江對岸云池附近的第三十九師團，在炮火的掩護下，強行渡江，并分向對八十六軍第十三師茶店子、紅花套陣地及沙套子海軍要塞炮臺發起攻擊。第十三師及要塞的海軍官兵奮起抵抗，與渡江之敵激戰，一直到天明。

依然是在二十一日夜，在久攻不下漁洋關后，敵兩千余人繞過正面關口，從東北方向側面迂回，妄圖包圍一二一師，但被守軍發現，當即予以阻擊，但是敵人后續援軍卻源源不斷而來，雙方在漁洋關前一場血戰，從夜里打到了第二天中午，一二一師終因寡不敵眾，在嚴重傷亡的情況下，不得不撤離漁洋關，轉守于長陽川心店、龍潭坪之線。

二十二日，當陳長官聽到漁洋關失守的消息之后，不由得焦慮萬分，與郭萬等眾參謀急商對策，生怕敵人會向五峰、恩施方向進攻，急調兩個部隊趕往建始與野三關布防。但是鬼子并沒有向西進攻，只是留一部據守漁洋關，主力北上，指向清江邊上的都鎮灣。至此，敵人的作戰意圖徹底地暴露了出來，那就只能是奪取石牌！

還是二十二日，委座從重慶再一次發來緊急電令，電文中，對漁洋關的失守并沒有過多責備，卻有一道不容質疑的命令：“石牌要塞應指定一師死守！”。

這真是一道死命令。到這時大家都看了出來，石牌才是這場大戰的核心，而這個核心又是如此得沉重，如此得關鍵，根本沒有商量的余地。

同樣，沒有商量余地的還有十一師，十一師守衛石牌近兩年，這個國軍的勁旅此時才真正到了被考驗的時刻，只能義不容辭地接下了這個即光榮又悲壯的任務。

依然還是二十二日，敵人第三師團突破了六十七師磨市的防線，渡過漁洋河，占領了聶家河鎮，進逼清江長陽城。第六十七師與敵幾經交戰，傷亡過半，不得不逐次向西轉移，于都鎮灣北渡清江。

幾乎是與此同時，駐枝江的日軍野溝支隊與汪精衛偽軍的第二十九師協同，攻占了宜都城。

至此，石牌的第一道漁洋河防線被敵人突破，國軍不得不撤退到第二道清江防線。

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五月二十三日，敵人三十九師團渡江成功，進至汪家棚地區。由于宜都的江防已被日軍突破，威脅著十三師右翼與后方，十三師遂向后轉移，固守浪子口、西流溪之線。

也是在這一日拂曉起，除占領宜都的日軍野溝支隊及偽軍仍留原地警備外，日軍第三十九師團、第三師團和第十三師團均集中全力，分由汪家棚、磨市、漁洋關附近地區向國軍第十集團軍及江防軍正面展開全線攻擊。戰況極其激烈，國軍減員甚多，戰斗力嚴重下降，雖經奮力阻擊，終因力不從心，被迫逐次轉移。

五月二十四日，日軍第三十九師團進抵西流溪，第三師團攻占長陽，第十三師團攻占都鎮灣。各部均到達清江南北兩岸地區時，日軍控制于宜昌地區的野地大隊也由宜昌長江南岸橋頭堡地區向西進攻，企圖切斷國軍北撤的退路。

此時戰場的中心已移至清江、石牌間地區，江防軍成為整個會戰的焦點。

而在江南激戰的同時，第六戰區江北三個軍對宜昌與當陽發動了進攻，以策應江南國軍的防御。但敵人早已做了準備，以堅固的據點據守，輔以壕溝、鐵絲網、碉堡以及地雷陣阻擋國軍的進攻，同時還派出飛機在空中進行支援，國軍雖然英勇，但終不能攻破敵之防線，只能與敵相距數百米長期對峙。

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防衛于石牌周圍的國軍十八軍終于被迫進入了戰場中。

五月二十四日，為了防備那支從宜昌過江的日軍切斷前面偏巖附近的國軍退路，十八軍十八師奉命在冬青樹、棗子樹設防，與野地大隊發生激戰。

此時，從宜都方向退下來的第十三師正防守于偏巖之前的地區，面對著的是跟蹤追擊而來的敵三十九師團一部吉武聯隊，雙方正激戰之時，敵三十九師團另一部濱田聯隊從長陽方向折返，兩部匯合后夾擊國軍第十三師，十三師奮勇反抗，與之激戰。但由于該師連日轉戰，傷亡亦重，其中營連級軍官幾乎全部戰死，就這樣一直支撐到了二十五日，不得不向偏巖潰敗下來。