“天字第一號”段天涯（李亞鵬飾演），冷靜沉著，自小由鐵膽神侯收養，在東瀛跟隨“伊賀派”學得忍術及“幻劍”后，加入“護龍山莊”，武功深不可測。“地字第一號”歸海一刀（霍建華飾演），高傲寡，眉宇間帶點憂郁，因少時父親歸海百煉被殺，他矢志要報父仇，刀法天下第一，殺人從不用使第二刀。“玄字第一號”上官海棠（葉璇飾演），艷如桃李，機智過人，琴棋書畫，醫卜星相，無不通曉，平日卻作男裝打扮，主持“天下第一莊”，莊內人才濟濟，掌握天下機密。“黃字第一號”成是非（郭晉安飾演），本是市井人物，詼諧滑稽，不學無術卻機智玲瓏，因緣際會成為“不敗頑童”古三通的傳人，武功天下第一。他一旦使出“金剛不壞神功”，便會渾身變成金色，變身成為金人，力大無窮，寒暑不畏，水火不懼，刀槍不入，百毒不侵。

而當時朝政被東廠太監總管曹正淳所把持，曹正淳自恃掌管東廠，權傾朝野，結黨營私，勾結貪官，無惡不作，因此與神侯誓不兩立，時刻找機會鏟除護龍山莊。神侯則矢志要“清君側”，將他伏法以保社稷。

當時出云國派一男一女高手來中土獻妃，其實背后另有陰謀，他們擄走太后，為難朝廷。而成是非也在因緣巧合之下，與皇帝御妹云羅郡主合謀，由他假扮太后，智推出云國高手。云羅郡主（陳怡蓉飾演）與成是非也因此事成為愛侶，可是成是非如若娶郡主，就只能依照神侯指示成為交趾國的王子。此事受群臣反對，同時成是非不愿被宮中規矩所束縛。成是非憤而出走，懲貪官，殺污吏，云羅郡主亦為了忠于愛情而離宮找成是非，兩人攜手闖蕩江湖，樂樂融融。

段天涯在東瀛學武時，本與柳生但馬守的女兒柳生雪姬（黃圣依飾演）相戀，卻遭但馬守大力反對，雪姬還為了救天涯而死于但馬守刀下。段天涯為此在她墳前立誓終生不娶！而當段天涯去出云國調查獻妃一案時，與但馬守狹路相逢，此刻仇人見面，但馬守自然不會放過這個機會，追殺段天涯，段天涯卻被柳生但馬守的小女兒柳生飄絮以肌膚之親的方式所救。然無獨有偶，柳生飄絮（高圓圓飾演）當年雖年幼，對姐姐所擁有的都無不向往，偷偷的也非常欣賞姊姊的愛人。表面上飄絮三番四次不惜與父親但馬守反目，拯救段天涯的性命。在責任面前段天涯難免也因為她是雪姬的妹妹而接納了她。

很快便傳來柳生飄絮有子的消息，于是天涯辭官與妻室雙雙隱居于蛇島。途中一直對感情混沌不清的海棠終究明白了對天涯只是兄妹之情。黯然回京后卻因搭救成是非的事情，無意間發現歸海一刀對其早有愛意，于是感情再次迷茫的上官海棠這次選擇了逃避。

無獨有偶，東廠方面也因政權黨爭借一刀的事情來栽贓護龍山莊。一時之間仿佛所有的證據都直接指向了消失已久的歸海一刀。只是不巧的是在為了不再傷害海棠，歸海一刀早已將其右臂砍下，并且在了凡大師的點化下決心徹底魔性。將閉館七七四十九天，海棠陪之。但因神侯被人迫害，海棠終究先行離去。

回到護龍山莊后，恐怖的血案并沒有停止，甚至變本加厲，連國舅及文華閣大學士也被殺，深知歸海一刀武功已失的海棠極力向皇帝表示這絕對是有人故意布局的陰謀，擺明是敵人有意嫁禍給一刀及護龍山莊。讓原本笨笨傻傻的皇帝卻霎時變得深不可測，告誡海棠這一切不像她所想的那么簡單，只涉及東廠的人。在申訴未果的情況下，海棠眼睜睜地看著神侯被關進了天牢。于是天玄黃決心劫獄，卻見到神侯一副忠貞報國死不逃跑的樣子，反而差點被東廠的人給炸死。經這一番，神侯表面在曹正淳迫害下，自殺而死。正當東廠乘機發難得手，曹正淳正準備獨攬大權之時，神侯竟奇跡般地復活將其殺死，設假死之局，騙倒曹正淳，神侯終于堂堂正正地將曹正淳一黨一并誅殺。

曹正淳死后，護龍山莊的勢力便更加地昌盛，有大功于社稷的朱無視功高蓋主，由于功勞極大，反而遭受皇太后和皇帝的仇視、嫉恨，對他處處掣肘、監視、打壓。而朱無視認為正德皇帝昏庸無德，以致朝政腐敗，特別是皇帝和一幫迂腐朝臣不允許他迎娶心愛的素心，讓癡情的他感到極端無奈和憤怒。已經臥薪嘗膽二十年、不甘命運又至情至性的他，終于被愛情燒昏了頭腦，為此不惜抗爭皇權，破釜沉舟，所有的人都不能阻擋他的追求愛的決心。

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